FC705의 치료효과를 측정하기 위한 FC303 진단제 사용
- 작성일2025/04/08 18:02
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FC705의 치료효과를 측정하기 위한 FC303 진단제 사용
1. GUL 화합물 및 Ga-68 PSMA-11의 역사
PSMA는 전립선암에서 발현되는 단백질입니다. 이 단백질에 잘 결합하는 화합물을 연구자들이 찾아내었습니다. 찾아낸 화합물은 두 개의 아미노산 즉 글루탐산(glutamic acid)와 라이신(lysine)가일상적인 펩타이드 결합 대신 우레아(urea)형태로 연결된 화합물입니다. 이 화합물을 Glu-Urea-Lys (GUL)로 부릅니다.
이 GUL 화합물에 여러 특성을 갖는 화합물들(여기선 줄여서 ‘특성화합물’로 부르겠습니다)을 링커로 연결하는 방법으로 전립선암의 연구가 진행되고 있으며, 진단제 및 치료제가 개발되고 있습니다. 특성화합물로 형광물질을 붙일 수도 있지만 형광은 생체내에서 정량이 불가하기에 주로 방사성동위원소를 붙이는 연구가 가장 활발히 진행되고 있습니다.
특성화합물로 양전자단층촬영(PET)에 사용되는 동위원소 Ga-68이나 F-18을 도입하면 PET용 진단제가, 그리고 베타 혹은 알파 동위원소를 붙이면 치료제가 됩니다. F-18은 화합물에 있는 특정 수소를 F-18로 치환하면 되기 때문에 비교적 간단히 해결되지만, Ga-68을 도입하기 위해선 Ga-68을 감싸는 리간드가 추가적으로 필요합니다.
이러한 Ga-68을 도입한 대표적인 화합물로 PSMA-11 화합물이 있습니다. Ga-68과 PSMA-11이 결합된 화합물의 구조는 [그림1]과 같습니다.
[그림 1] 화합물 Ga-68 PSMA-11의 구조
이 화합물은 일찍 개발되어 특허가 없는 화합물임에도 불구하고 Ga-68 PSMA-11은 미국 FDA에서 전립선암 진단제로 허가를 받았습니다. 그래서 이 화합물은 최고의 진단제는 아니지만 일찍 나왔다는 것과 특허가 없다는 점으로 인해 많은 개발자들이 표준물질로 사용하고 있습니다. 즉 새로운 화합물을 개발할 때 치료제든 진단제든 이 표준물질과 비교하여 더 우수한 화합물을 발굴하려고 노력하고 있습니다.
2. 항암제의 치료효과를 알기 위한 설명
퓨쳐켐은 Ga-68보다 더 긴 반감기를 갖는 F-18을 도입한 F-18 FC303 (성분명: F-18 플로라스타민 florastamin)을 개발하고 있습니다. 한국에서 F-18 FC303가 지금은 임상 3상을 완료하여 임상리포트(CSR)을 작성 중에 있습니다. 처음 치료제 Lu-177 FC705 (성분명: Lu-177 ludotadipep) 임상 1상을 시작할 때, 이미 F-18 FC303가 임상 3상을 진행하고 있었기에 Lu-177 FC705의 치료효과를 측정하기 위해 F-18 FC303을 임상시험에 사용할 수 있는 허가를 받았습니다. 즉 Lu-177 FC705 임상시험 시 치료효과 판정을 PSA측정외 F-18 FC303을 사용하여 치료되는 효과를 측정하는데 사용하고 있습니다.
이미 퓨쳐켐 홈페이지 공지사항 2024년 12월 19일에 공지된 “일반적인 암 치료제와 방사성의약품 암 치료제와의 임상 유효성 지표에 대한 차이”에서 이 차이를 설명 드렸습니다.
그 공지를 참조하시면 “4. 퓨쳐켐의 FC705 임상 평가 지표는?”에 보다 자세한 용어 설명이 되어 있지만 다시 한번 다른 방식으로 설명 드리고자 합니다.
[그림 2] 등고선이 암의 크기를 표시하는 것으로 가정할 때, 정도가 높으면 암이 크며, 낮으면 암이 작다는 것으로 생각할 수 있습니다. 여기서 암이 얼마나 남아 있는지를 측정하는 방법 즉 여기선 빨간색, 노란색, 초록색으로 표시를 하여 설명하고 있습니다. 빨간색(낮은 감도의 진단방법, 예로 RECIST)을 사용하는 경우 암이 1 개만 남았다고 판정할 수 있습니다.
노란색(평이한 감도의 진단방법, 예로 PERCIST)을 사용하는 경우 암이 4 개만 남았다고 판정이 되고, 초록색(높은 감도의 진단방법, 예로 PSMA-PET)을 사용하는 경우 11 개의 암이 남아 있는 것으로 판독이 될 것입니다.
[그림 2]에서 보면 빨간색, 노란색, 초록색에 해당되는 진단방법을 사용함에 따라 항암제의 치료효과를 판정하는 CR (Complete Response, 완전반응), PR (Partial Response, 부분반응), SD (Stable Disease, 안정병변), PD (Progressive Disease, 진행)에 다른 값을 주게 되어 ORR (Objective Response Rate, 객관적 반응률, [반응자 수(CR+PR)/전체 참여자 수 = ORR%])이나 DCR (Disease Control Rate, 질병조절률, [반응자 수(CR+PR+SD)/전체 참여자 수 = DCR%]) 값이 크게 변할 것입니다.
3. F-18 FC303과 Lu-177 FC705의 약효
이미 first-in-class로 나온 전립선암 진단제와 치료제의 2024년 매출을 보면 Pylarify (Lantheus)는 1,058 mU$, Pluvicto (Novartis)는 1,392 mU$로 약 1조 5000억원, 2조원의 매출을 올렸으며, best-in-class가 나올 때까지 한동안 매출은 상승하면서 지속될 것으로 예상됩니다.
무엇이 best-in-class인지는 시장이 결정할 것입니다. 치료제의 first-in-class는 Pluvicto입니다. Best-in-class가 출시되기 전까지 한동안 시장 점유율을 매우 높게 가져갈 것입니다. 지금 Lu-177 FC705은 현재까지 임상 결과로 보아 best-in-class가 될 수도 있을 것입니다만 임상 3상이 완료되어야 알 것입니다. 과학은 지속적인 발전을 하기에 누가 Pluvicto나 Lu-177 FC705보다 더 좋은 치료제가 언제 나올 지는 알 수가 없습니다.
무슨 근거로 이러한 예측을 하느냐에 대한 과학적인 설명은 앞서 말씀드린대로 Ga-68 PSMA-11이 미국 FDA에서 전립선암 진단제로 허가를 받았기에 이 화합물은 최고의 진단제는 아니지만 일찍 나왔다는 것과 특허가 없다는 점이며, 이로 인해 많은 개발자들이 이를 표준물질로 사용하고 있습니다. 즉, 새로운 화합물을 개발할 때 치료제든 진단제든 이 물질과 비교를 하며 이보다 더 우수한 화합물을 찾아내려고 노력하고 있습니다.
퓨쳐켐이 개발하고 있는 Lu-177 FC705의 경우도 처음에 마찬가지로 Ga-68 PSMA-11과 비교를 하였습니다. Lu-177은 베타선을 내는 동위원소이고 Lu-177 FC705은 Lu-177대신 PET에 사용할 수 있는 Ga-68로 대치할 수 있습니다 [그림 3].
[그림 3] Lu-177 Ludotadipep (Lu-177 FC705), Ga-68 Galdotadipep (Ga-68 FC705), 그리고 금속이 없는 dotadipep의 구조
Ga-68은 68분이라는 짧은 반감기를 갖는 방사성동위원소이기에 쥐에서 최대 4시간까지의 정보를 얻을 수 있습니다. 더 긴 시간 약물을 비교하기 위해서 Lu-177을 사용하여 비교할 수 있습니다. 즉 동물에서 SPECT라는 장비를 사용하여 72시간 비교를 영상을 얻을 수 있습니다. FC705와 Pluvicto와의 비교는 1-4 시간 사이에는 Ga-68로 도입한 화합물로, 72 시간 비교는 Lu-177을 사용하여 비교할 수 있습니다.
즉 Ga-68 PSMA-11를 기준물질로 하여 Ga-68 Galdotadipep (Ga-68 FC705)과의 비교, 그리고 Ga-68로 표지된 다른 방사성의약품과 비교하여 Ga-68 Galdotadipep (Ga-68 FC705)과 다른 화합물을 상대 비교를 할 수 있습니다 [그림 4].
[그림 4] Ga-68 Galdotadipep (Ga-68 FC705) vs Ga-68 PSMA-11의 생체 분포 비교
여기서 FC705는 PSMA-11보다 마우스에서 1 시간에 2.40 배, 4 시간에 3.93 배 더 암에 잘 붙는 다는 것을 알 수 있습니다. 이 때 Y축의 uptake (섭취량)에 대한 설명이 중요합니다. Uptake는 핵의학에서 %ID/g으로 표시합니다. 즉 암세포든 정상세포든 주사한 약(ID, Injected Dose)이 조직 1 g당 섭취되는 양의 퍼센트로 표시됩니다.
4. 약의 안전성과 유효성
신약으로 개발되는 약은 전임상 데이터를 바탕으로 임상 시험에 들어갈 후보군을 선정합니다. 이 후보군의 각종 독성시험은 임상 시험에 가장 중요한 기준입니다.
약은 안정성과 유효성 모두 통과하여야 합니다. 한국식품의약품안전처(MFDA)는 2019년 개별 약품이상반응 및 이상사례 보고(ICSR, Individual Case Safety Report)의 가이드라인을 발표하였습니다. 약은 언제나 임상도중에 부작용(Side Effect), 이상사례(Adverse Effect), 및 약물이상반응(Adverse Drug Reaction) 등이 나타날 수 있습니다[그림 5]. [그림 5]에선 부작용이라는 말이 있지만 이 말은 앞으로 쓰지 않고 이상사례와 약물이상반응을 사용합니다.
[그림 5] 부작용, 이상사례, 약물이상반응에 대한 설명
중대한 이상사례(Serious AE, SAE) 및 약물이상반응(Serious ADR, SADR)은 이상사례∙약물이상반응 중 다음 각 항목의 어느 하나에 해당하는 경우를 말합니다.
1) 사망을 초래하거나 생명을 위협하는 사례
2) 입원 또는 입원기간의 연장이 필요한 사례
3) 지속적 또는 중대한 불구나 기능저하를 초래하는 사례
4) 선천적 기형 또는 이상을 초래하는 사례
5) 제1호부터 제4호까지의 사례 외에 약물 의존성이나 남용의 발생 또는 혈액질환 등 그 밖에 의학적으로 중요한 상황이 발생하여 치료가 필요한 사례
신약개발시 전임상에서 동물에 대한 독성이 적게 나타나더라도 임상 시험시 독성이 나타나 실패로 끝나는 경우는 매우 많습니다. 일례로 동물 임상시험에서 안전한 것으로 평가되었는데 사람 시험시 이상사례(Serious AE, SAE) 및 약물이상반응이 나타나서 실패하는 경우입니다. 그러나 임상 시험시 독성이 나타나지 않으면 그 다음 약물에 대한 유효성 판정이 중요합니다. 실제 임상 시험에서 어느 약물이 우수하느냐는 임상 시험 디자인에 따라 다르기 때문에 임상 시험이 모두 끝나봐야 아는 것입니다. 유효성에 대한 판정은 전임상 시험결과로 유추할 수 있습니다. 동물에서 유효성 판정이 나온 결과가 사람 임상에서 그 결과의 순위가 바뀌진 않습니다. 결론은 사람 임상시험에서 유효성 판정 즉 어느 화합물이 우수하느냐는 동물에서 나온 결과에 비례해서 나오는 것이 전형적인 현상입니다.
1. GUL 화합물 및 Ga-68 PSMA-11의 역사
PSMA는 전립선암에서 발현되는 단백질입니다. 이 단백질에 잘 결합하는 화합물을 연구자들이 찾아내었습니다. 찾아낸 화합물은 두 개의 아미노산 즉 글루탐산(glutamic acid)와 라이신(lysine)가일상적인 펩타이드 결합 대신 우레아(urea)형태로 연결된 화합물입니다. 이 화합물을 Glu-Urea-Lys (GUL)로 부릅니다.
이 GUL 화합물에 여러 특성을 갖는 화합물들(여기선 줄여서 ‘특성화합물’로 부르겠습니다)을 링커로 연결하는 방법으로 전립선암의 연구가 진행되고 있으며, 진단제 및 치료제가 개발되고 있습니다. 특성화합물로 형광물질을 붙일 수도 있지만 형광은 생체내에서 정량이 불가하기에 주로 방사성동위원소를 붙이는 연구가 가장 활발히 진행되고 있습니다.
특성화합물로 양전자단층촬영(PET)에 사용되는 동위원소 Ga-68이나 F-18을 도입하면 PET용 진단제가, 그리고 베타 혹은 알파 동위원소를 붙이면 치료제가 됩니다. F-18은 화합물에 있는 특정 수소를 F-18로 치환하면 되기 때문에 비교적 간단히 해결되지만, Ga-68을 도입하기 위해선 Ga-68을 감싸는 리간드가 추가적으로 필요합니다.
이러한 Ga-68을 도입한 대표적인 화합물로 PSMA-11 화합물이 있습니다. Ga-68과 PSMA-11이 결합된 화합물의 구조는 [그림1]과 같습니다.
[그림 1] 화합물 Ga-68 PSMA-11의 구조
이 화합물은 일찍 개발되어 특허가 없는 화합물임에도 불구하고 Ga-68 PSMA-11은 미국 FDA에서 전립선암 진단제로 허가를 받았습니다. 그래서 이 화합물은 최고의 진단제는 아니지만 일찍 나왔다는 것과 특허가 없다는 점으로 인해 많은 개발자들이 표준물질로 사용하고 있습니다. 즉 새로운 화합물을 개발할 때 치료제든 진단제든 이 표준물질과 비교하여 더 우수한 화합물을 발굴하려고 노력하고 있습니다.
2. 항암제의 치료효과를 알기 위한 설명
퓨쳐켐은 Ga-68보다 더 긴 반감기를 갖는 F-18을 도입한 F-18 FC303 (성분명: F-18 플로라스타민 florastamin)을 개발하고 있습니다. 한국에서 F-18 FC303가 지금은 임상 3상을 완료하여 임상리포트(CSR)을 작성 중에 있습니다. 처음 치료제 Lu-177 FC705 (성분명: Lu-177 ludotadipep) 임상 1상을 시작할 때, 이미 F-18 FC303가 임상 3상을 진행하고 있었기에 Lu-177 FC705의 치료효과를 측정하기 위해 F-18 FC303을 임상시험에 사용할 수 있는 허가를 받았습니다. 즉 Lu-177 FC705 임상시험 시 치료효과 판정을 PSA측정외 F-18 FC303을 사용하여 치료되는 효과를 측정하는데 사용하고 있습니다.
이미 퓨쳐켐 홈페이지 공지사항 2024년 12월 19일에 공지된 “일반적인 암 치료제와 방사성의약품 암 치료제와의 임상 유효성 지표에 대한 차이”에서 이 차이를 설명 드렸습니다.
그 공지를 참조하시면 “4. 퓨쳐켐의 FC705 임상 평가 지표는?”에 보다 자세한 용어 설명이 되어 있지만 다시 한번 다른 방식으로 설명 드리고자 합니다.
[그림 2] 등고선이 암의 크기를 표시하는 것으로 가정할 때, 정도가 높으면 암이 크며, 낮으면 암이 작다는 것으로 생각할 수 있습니다. 여기서 암이 얼마나 남아 있는지를 측정하는 방법 즉 여기선 빨간색, 노란색, 초록색으로 표시를 하여 설명하고 있습니다. 빨간색(낮은 감도의 진단방법, 예로 RECIST)을 사용하는 경우 암이 1 개만 남았다고 판정할 수 있습니다.
노란색(평이한 감도의 진단방법, 예로 PERCIST)을 사용하는 경우 암이 4 개만 남았다고 판정이 되고, 초록색(높은 감도의 진단방법, 예로 PSMA-PET)을 사용하는 경우 11 개의 암이 남아 있는 것으로 판독이 될 것입니다.
[그림 2]에서 보면 빨간색, 노란색, 초록색에 해당되는 진단방법을 사용함에 따라 항암제의 치료효과를 판정하는 CR (Complete Response, 완전반응), PR (Partial Response, 부분반응), SD (Stable Disease, 안정병변), PD (Progressive Disease, 진행)에 다른 값을 주게 되어 ORR (Objective Response Rate, 객관적 반응률, [반응자 수(CR+PR)/전체 참여자 수 = ORR%])이나 DCR (Disease Control Rate, 질병조절률, [반응자 수(CR+PR+SD)/전체 참여자 수 = DCR%]) 값이 크게 변할 것입니다.
3. F-18 FC303과 Lu-177 FC705의 약효
이미 first-in-class로 나온 전립선암 진단제와 치료제의 2024년 매출을 보면 Pylarify (Lantheus)는 1,058 mU$, Pluvicto (Novartis)는 1,392 mU$로 약 1조 5000억원, 2조원의 매출을 올렸으며, best-in-class가 나올 때까지 한동안 매출은 상승하면서 지속될 것으로 예상됩니다.
무엇이 best-in-class인지는 시장이 결정할 것입니다. 치료제의 first-in-class는 Pluvicto입니다. Best-in-class가 출시되기 전까지 한동안 시장 점유율을 매우 높게 가져갈 것입니다. 지금 Lu-177 FC705은 현재까지 임상 결과로 보아 best-in-class가 될 수도 있을 것입니다만 임상 3상이 완료되어야 알 것입니다. 과학은 지속적인 발전을 하기에 누가 Pluvicto나 Lu-177 FC705보다 더 좋은 치료제가 언제 나올 지는 알 수가 없습니다.
무슨 근거로 이러한 예측을 하느냐에 대한 과학적인 설명은 앞서 말씀드린대로 Ga-68 PSMA-11이 미국 FDA에서 전립선암 진단제로 허가를 받았기에 이 화합물은 최고의 진단제는 아니지만 일찍 나왔다는 것과 특허가 없다는 점이며, 이로 인해 많은 개발자들이 이를 표준물질로 사용하고 있습니다. 즉, 새로운 화합물을 개발할 때 치료제든 진단제든 이 물질과 비교를 하며 이보다 더 우수한 화합물을 찾아내려고 노력하고 있습니다.
퓨쳐켐이 개발하고 있는 Lu-177 FC705의 경우도 처음에 마찬가지로 Ga-68 PSMA-11과 비교를 하였습니다. Lu-177은 베타선을 내는 동위원소이고 Lu-177 FC705은 Lu-177대신 PET에 사용할 수 있는 Ga-68로 대치할 수 있습니다 [그림 3].
[그림 3] Lu-177 Ludotadipep (Lu-177 FC705), Ga-68 Galdotadipep (Ga-68 FC705), 그리고 금속이 없는 dotadipep의 구조
Ga-68은 68분이라는 짧은 반감기를 갖는 방사성동위원소이기에 쥐에서 최대 4시간까지의 정보를 얻을 수 있습니다. 더 긴 시간 약물을 비교하기 위해서 Lu-177을 사용하여 비교할 수 있습니다. 즉 동물에서 SPECT라는 장비를 사용하여 72시간 비교를 영상을 얻을 수 있습니다. FC705와 Pluvicto와의 비교는 1-4 시간 사이에는 Ga-68로 도입한 화합물로, 72 시간 비교는 Lu-177을 사용하여 비교할 수 있습니다.
즉 Ga-68 PSMA-11를 기준물질로 하여 Ga-68 Galdotadipep (Ga-68 FC705)과의 비교, 그리고 Ga-68로 표지된 다른 방사성의약품과 비교하여 Ga-68 Galdotadipep (Ga-68 FC705)과 다른 화합물을 상대 비교를 할 수 있습니다 [그림 4].
[그림 4] Ga-68 Galdotadipep (Ga-68 FC705) vs Ga-68 PSMA-11의 생체 분포 비교
여기서 FC705는 PSMA-11보다 마우스에서 1 시간에 2.40 배, 4 시간에 3.93 배 더 암에 잘 붙는 다는 것을 알 수 있습니다. 이 때 Y축의 uptake (섭취량)에 대한 설명이 중요합니다. Uptake는 핵의학에서 %ID/g으로 표시합니다. 즉 암세포든 정상세포든 주사한 약(ID, Injected Dose)이 조직 1 g당 섭취되는 양의 퍼센트로 표시됩니다.
4. 약의 안전성과 유효성
신약으로 개발되는 약은 전임상 데이터를 바탕으로 임상 시험에 들어갈 후보군을 선정합니다. 이 후보군의 각종 독성시험은 임상 시험에 가장 중요한 기준입니다.
약은 안정성과 유효성 모두 통과하여야 합니다. 한국식품의약품안전처(MFDA)는 2019년 개별 약품이상반응 및 이상사례 보고(ICSR, Individual Case Safety Report)의 가이드라인을 발표하였습니다. 약은 언제나 임상도중에 부작용(Side Effect), 이상사례(Adverse Effect), 및 약물이상반응(Adverse Drug Reaction) 등이 나타날 수 있습니다[그림 5]. [그림 5]에선 부작용이라는 말이 있지만 이 말은 앞으로 쓰지 않고 이상사례와 약물이상반응을 사용합니다.
[그림 5] 부작용, 이상사례, 약물이상반응에 대한 설명
중대한 이상사례(Serious AE, SAE) 및 약물이상반응(Serious ADR, SADR)은 이상사례∙약물이상반응 중 다음 각 항목의 어느 하나에 해당하는 경우를 말합니다.
1) 사망을 초래하거나 생명을 위협하는 사례
2) 입원 또는 입원기간의 연장이 필요한 사례
3) 지속적 또는 중대한 불구나 기능저하를 초래하는 사례
4) 선천적 기형 또는 이상을 초래하는 사례
5) 제1호부터 제4호까지의 사례 외에 약물 의존성이나 남용의 발생 또는 혈액질환 등 그 밖에 의학적으로 중요한 상황이 발생하여 치료가 필요한 사례
신약개발시 전임상에서 동물에 대한 독성이 적게 나타나더라도 임상 시험시 독성이 나타나 실패로 끝나는 경우는 매우 많습니다. 일례로 동물 임상시험에서 안전한 것으로 평가되었는데 사람 시험시 이상사례(Serious AE, SAE) 및 약물이상반응이 나타나서 실패하는 경우입니다. 그러나 임상 시험시 독성이 나타나지 않으면 그 다음 약물에 대한 유효성 판정이 중요합니다. 실제 임상 시험에서 어느 약물이 우수하느냐는 임상 시험 디자인에 따라 다르기 때문에 임상 시험이 모두 끝나봐야 아는 것입니다. 유효성에 대한 판정은 전임상 시험결과로 유추할 수 있습니다. 동물에서 유효성 판정이 나온 결과가 사람 임상에서 그 결과의 순위가 바뀌진 않습니다. 결론은 사람 임상시험에서 유효성 판정 즉 어느 화합물이 우수하느냐는 동물에서 나온 결과에 비례해서 나오는 것이 전형적인 현상입니다.